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Gesundheit-News: KRAS - Weshalb viele Krebskranke jetzt neue Hoffnung schöpfen

10. April 2021

Foto: Dr. Stefan Kropff, Medizinischer Direktor der Amgen GmbH

April 2021 – „Unbehandelbar.“ Dieses eine, furchtbare Wort bekamen viele Jahre lang Patient:innen zu hören, deren Krebszellen eine Genveränderung aufwiesen, die vor allem bei Lungenkrebs vorkommt – die so genannte KRAS-G12C-Mutation. Doch jetzt gibt es neue Hoffnung: Forschenden ist es gelungen, eine Schwachstelle auf der Oberfläche dieses KRAS-Proteins zu entdecken, die Ansatzpunkte für eine zielgerichtete Therapie bietet.

Je tiefer die Forschung den Ursachen von Krebserkrankungen auf den Grund geht, desto mehr Treiber findet sie: Mutationen, die in den Krebszellen wuchern und bei ein und derselben Krebsart höchst unterschiedlich ausfallen können. Dadurch gibt es auch viele unterschiedliche Ansatzpunkte für mögliche Therapien, die mehr und mehr auf einzelne Patient:innen zugeschnitten werden können – man spricht hier von personalisierter oder Präzisionsmedizin. Noch gibt es in diesem Bereich viele Wissenslücken, von denen aber eine nach der anderen geschlossen wird. Zu den jüngsten Beispielen zählt hier die KRAS-Mutation, an der sich Forschende über 40 Jahre lang die Zähne ausgebissen haben.

Viele Krebsarten werden von so genannten Onkogenen und ihren Protein-Produkten angetrieben, die unkontrolliertes Zellwachstum verursachen können“, erklärt Dr. Stefan Kropff, Medizinischer Direktor der Amgen GmbH, „hierzu zählen Mutationen des KRAS-Proteins, die bei vielen Krebserkrankungen Treiber für das Tumorwachstum sind.“ In seiner gesunden Form reguliere dieses Protein Signalwege, die unter anderem eine Rolle beim Zellwachstum spielen. Eine Mutation im KRAS-Protein könne die normale Signalübertragung jedoch stören und zu einer unkontrollierten Zellteilung führen.

Als „therapeutisch nicht zugänglich“ galt bislang eine besondere Form der KRAS-Mutationen, die vor allem bei Lungenkrebs vorkommt, aber auch bei Darmkrebs und anderen soliden Tumoren, also Tumoren, die von Organen ausgehen. „Diese KRAS-Mutation gilt als eine der schwierigsten Aufgaben bei der Behandlung von Krebs, weil die Oberfläche des KRAS-Proteins kaum offensichtliche Bindungsstellen bietet“, so Kropff weiter. Hinzu komme, „dass Inhibitoren sowohl an mutierte als auch an nicht mutierte, sogenannte Wildtyp-KRAS-Proteine binden – letzteres ist nicht erwünscht.“ Mit anderen Worten: Mögliche Hemmstoffe, also Inhibitoren, binden auch an Proteine, die sie eigentlich nicht blockieren sollten. Eine zielgerichtete Therapie war somit unmöglich. Bis jetzt.

Krebsforschung: Wie der Durchbruch gelang

Forschenden bei Amgen ist nun ein Durchbruch gelungen: Sie konnten zunächst auf der Oberfläche des mutierten KRASG12C-Proteins eine „Furche“ ausmachen, die womöglich Platz für neue Ansätze bieten könnte. Tatsächlich gelang es anschließend, ein Molekül zu entwickeln, das in dieser Furche als Hemmstoff wirken kann – das KRASG12C-Protein bleibt inaktiv und, so Kropff, „unterbricht damit die onkogene Signalübertragung.“ Für Krebskranke mit dieser speziellen Krebsmutation bedeutet das: Sie können nun darauf hoffen, dass es in absehbarer Zeit zielgerichtete Therapien gegen ihre Erkrankung geben wird.

Doch wie viele Menschen betrifft das überhaupt? „KRASG12C ist die häufigste Treibermutation beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), das 80 bis 85 Prozent aller Lungenkarzinome ausmacht“, sagt Kropff. Insgesamt trete diese Mutation bei 10 bis 15 Prozent aller NSCLC-Betroffenen auf – also bei rund 5.500 Patient:innen pro Jahr allein in Deutschland. Zudem weisen etwa drei bis fünf Prozent der Darmkrebspatient:innen eine KRASG12C-Mutation auf, sowie ein bis zwei Prozent der Menschen mit anderen soliden Tumoren. „Damit“, so Kropff, „zählt diese Mutation zu einer der am weitesten verbreiteten Mutationen bei unterschiedlichen Krebserkrankungen.“

Weshalb genetische Tests so wichtig sind

Für eine mögliche Behandlung kommt es entscheidend darauf an, die KRAS-Mutationen möglichst früh zu diagnostizieren. Deshalb, erklärt Kropff, „empfehlen nationale und internationale Leitlinien, bei der Erstdiagnose der Erkrankung eine genetische Testung des Tumorgewebes durchzuführen. Dafür wird operativ oder durch eine Biopsie zunächst Tumorgewebe entnommen, um die DNA der Tumorzellen zu isolieren und anschließend zu analysieren. In manchen Fällen kann die Tumor-DNA auch aus dem Blut isoliert werden. Mutationsanalysen werden in der Regel mit Hilfe von DNA-Sequenzierung durchgeführt.“

Für bestimmte andere Krebsmutationen gibt es bereits spezifische Therapien – sie können jedoch nur dann eingesetzt werden, wenn die behandelnden Ärzt:innen wissen, welche Treibermutation vorliegt. „Wissen ist die ultimative Waffe in der Krebstherapie und die Basis, um einen personalisierten Behandlungsplan zu erstellen,“ sagt Kropff, „ein Nachweis der KRASG12C-Mutation ist Voraussetzung für die Therapie mit einem gezielten Inhibitor nach Zulassung dieser potentiellen neuen Therapieoption.“

Manfred Heinzer, Geschäftsführer der Amgen GmbH, sagt über den neuen Ansatz gegen KRASG12C: „Diese Entdeckung zeigt erneut die Notwendigkeit und auch das Potential der medizinischen Forschung im Kampf gegen schwere Erkrankungen, für die noch ein erheblicher Bedarf an Behandlungsmöglichkeiten besteht.“


Text / Foto: Pharma Fakten e.V. / ©Amgen GmbH